La ApoB es la proteína principal que se encuentra en todas las partículas de lipoproteínas aterogénicas (LDL, VLDL, IDL, Lp(a)): una partícula, una molécula de ApoB. Esto la convierte en un recuento directo de partículas, lo que, desde el punto de vista mecánico, resulta más informativo que la concentración de colesterol LDL por sí sola.
The 2024 National Lipid Association Expert Consensus proposed stratified ApoB targets: <90 mg/dL for intermediate-risk, <70 mg/dL for high-risk, and <60 mg/dL for very high-risk patients — thresholds consistent with epidemiological data and treatment effects observed in lipid-lowering trials. In a 2024 analysis of over 500,000 UK Biobank participants, when LDL-C and ApoB were discordant, cardiovascular risk followed ApoB — not LDL-C. Elevated ApoB was also independently associated with increased Alzheimer's disease risk.
Referencias:
Handelsman Y, et al. Declaración de consenso de la Asociación Americana de Endocrinología Clínica sobre el tratamiento de la dislipidemia. Endocr Pract. 2024.
Ibáñez B, et al. Metaanálisis del colesterol LDL y la aterosclerosis en personas con riesgo óptimo. J Am Coll Cardiol. 2021.
El alejamiento del campo de la longevidad respecto a los objetivos estándar de colesterol LDL se debe, en parte, a un cambio en lo que se mide —hacia el recuento de partículas (ApoB)— y, en parte, a una reducción del umbral absoluto. Un metaanálisis clave demostró que, incluso en personas con todos los factores de riesgo cardiovascular dentro de los valores óptimos, existía una correlación significativa entre la concentración de colesterol LDL y la presencia de aterosclerosis.
Ibáñez et al. (2021): En personas con valores óptimos en todos los factores de riesgo cardiovascular, se observó una correlación significativa entre la concentración de colesterol LDL y la aterosclerosis subclínica, lo que sugiere que, desde el punto de vista de la formación de placas, no existe un nivel de colesterol LDL que sea verdaderamente seguro.
Referencias:
Ibáñez B, et al. Aterosclerosis subclínica y colesterol LDL en personas con riesgo óptimo. J Am Coll Cardiol. 2021;77(24):3031–3041.
Ridker PM, et al. Rosuvastatina para prevenir eventos vasculares en hombres y mujeres con niveles elevados de proteína C reactiva (JUPITER). N Engl J Med. 2008;359(21):2195–207.
A diferencia de todos los demás biomarcadores mencionados en este artículo, los niveles de Lp(a) no pueden modificarse mediante el estilo de vida. Estos niveles están determinados genéticamente en un 70-90 % y se mantienen estables a lo largo de toda la vida, lo que convierte a los niveles elevados de Lp(a) en un factor de riesgo cardiovascular permanente. En el ámbito de la longevidad, se considera una prueba básica que se realiza una sola vez y que permite replantear lifetime y justifica un control más riguroso de todos los demás factores modificables.
Estudio de la población general de Copenhague (aleatorización mendeliana, n = 40 486): los niveles genéticamente elevados de Lp(a) se asociaron con un aumento del 22 % en el riesgo de infarto de miocardio por cada duplicación de los niveles de Lp(a).
Metaanálisis a nivel de participantes de seis ensayos controlados con placebo sobre estatinas: la Lp(a) y el LDL-C predicen el riesgo de ASCVD de forma independiente y aditiva, lo que significa que unos niveles elevados de Lp(a) conllevan un riesgo residual significativo incluso en pacientes con el LDL-C bien controlado.
The EAS 2022 consensus: the association between Lp(a) and ASCVD outcomes is continuous. The clinical cutoffs of <30 mg/dL and >50 mg/dL are pragmatic rather than biological. An Lp(a) of 100 mg/dL approximately doubles ASCVD risk, with the absolute increase substantially greater in higher-baseline-risk individuals.
Terapia emergente: el pelacarsen (oligonucleótido antisentido) redujo la Lp(a) hasta en un 80 % con la dosis más alta en los ensayos de fase II, y el 98 % de los pacientes alcanzó niveles inferiores a 50 mg/dl. El ensayo de fase III sobre resultados cardiovasculares Lp(a)HORIZON se encuentra en curso.
La actualización centrada en la NLA de 2024 recomienda medir la Lp(a) al menos una vez en todos los adultos, una postura que ahora comparten la EAS, la ACC/AHA y la ESC.
Referencias:
Nordestgaard BG, et al. La lipoproteína (a) como factor de riesgo cardiovascular: situación actual. Eur Heart J. 2010;31(23):2844–53.
Tsimikas S, et al. Terapia antisentido dirigida a la apolipoproteína (a): un estudio de fase I aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Lancet. 2015;386(10002):1472–83.
Ridker PM, et al. Lipoproteína (a), colesterol LDL y proteína C reactiva de alta sensibilidad, y resultados cardiovasculares a 30 años en mujeres. N Engl J Med. 2024.
Handelsman Y, et al. Actualización específica de la NLA de 2024. J Clin Lipidol. 2024.
La HbA1c refleja el nivel medio de azúcar en sangre de los últimos 2-3 meses. Los estudios sobre centenarios muestran de forma sistemática que la HbA1c se mantiene por debajo del 6 % a lo largo de toda la vida, y que la mortalidad por todas las causas más baja en poblaciones no diabéticas se observa en el rango del 5,0-5,6 % (datos de NHANES III). El objetivo optimizado para la longevidad, situado entre el 5,0 % y el 5,4 %, refleja esta evidencia. Nota: el límite inferior del 5,0 % es importante: los datos del NHANES muestran una relación en forma de U en personas no diabéticas, en la que una HbA1c inferior al 5,0 % se asocia con una mayor mortalidad, lo que probablemente refleje anemia, enfermedad hepática u otras enfermedades que pueden confundir los resultados, más que un control metabólico beneficioso.
Conjunto de datos del NHANES III: los participantes sin diabetes y con un nivel de HbA1c comprendido entre el 5,0 % y el 5,6 % representaban la categoría de referencia con menor mortalidad por todas las causas. La diabetes no diagnosticada (HbA1c > 6,5 %) conllevaba un riesgo de mortalidad por todas las causas 1,3 veces mayor.
Cohorte de centenarios (Cataluña): los biomarcadores relacionados con el metabolismo de la glucosa —entre ellos, la HbA1c y la glucosa en ayunas— tuvieron un impacto negativo significativo en la probabilidad de llegar a una edad muy avanzada cuando se encontraban en los quintiles más altos.
Un matiz importante: el ensayo clínico aleatorizado (ECA) ACCORD reveló que la reducción farmacológica intensiva de la HbA1c por debajo del 6,5 % en pacientes con diabetes tipo 2 ya diagnosticada aumentaba la mortalidad, lo que se atribuyó a la hipoglucemia provocada por un tratamiento farmacológico agresivo. El objetivo para una vida larga es lograr unos niveles naturalmente bajos de HbA1c a través de la salud metabólica, y no mediante la supresión farmacológica en pacientes frágiles o diabéticos.
Referencias:
Selvin E, et al. Hemoglobina glicosilada, diabetes y riesgo cardiovascular en adultos no diabéticos. N Engl J Med. 2010;362(9):800–11.
Grupo de estudio ACCORD. Efectos de la reducción intensiva de la glucemia en la diabetes tipo 2. N Engl J Med. 2008;358(24):2545–59.
Ponjoan A, et al. Perfil de biomarcadores de los centenarios en una cohorte basada en la población. GeroScience. 2023.
Carson AP, Fox CS, McGuire DK, et al. Niveles bajos de hemoglobina A1c y riesgo de mortalidad por todas las causas entre adultos estadounidenses sin diabetes. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2010;3(6):661-667
Los intervalos de referencia estándar de laboratorio para la insulina en ayunas son notablemente amplios. Los intervalos de referencia actuales no definen la hiperinsulinemia hasta que la insulina en ayunas supera los 24,9 µUI/ml, un valor entre tres y cinco veces superior al que los médicos especializados en longevidad consideran óptimo. Los niveles elevados de insulina en ayunas constituyen un indicador más temprano de la resistencia a la insulina que la HbA1c, y suelen aparecer años antes de que se manifieste la desregulación de la glucosa.
Metaanálisis prospectivo (Zhang et al., Bioscience Reports, 2017): cada unidad de aumento de la insulina en ayunas dentro del rango normal se asoció con un incremento del 5 % en el riesgo cardiovascular. Las personas con una insulina en ayunas inferior a 5 µIU/mL presentaron una mortalidad cardiovascular y por todas las causas significativamente menor. Xun et al. demostraron que cada incremento de 50 pmol/L en la insulina en ayunas se asociaba con un aumento del 25 % en el riesgo de hipertensión y un aumento del 16 % en el riesgo de cardiopatía coronaria.
Referencias:
Zhang X, et al. Insulina en ayunas, resistencia a la insulina y riesgo de hipertensión en la población general. Bioscience Reports. 2017;37(5):BSR20160343.
Sung KCC, Seo MHH, Rhee EJJ, Wilson AM. Los niveles elevados de insulina en ayunas predicen la incidencia futura del síndrome metabólico: un estudio de seguimiento de 5 años. Cardiovasc Diabetol. 2011;10(1):108. doi:10.1186/1475-2840-10-108
Xun P, Wu Y, He Q, He K. Concentraciones de insulina en ayunas e incidencia de hipertensión, accidente cerebrovascular y cardiopatía coronaria: un metaanálisis de estudios de cohortes prospectivos123. The American Journal of Clinical Nutrition. 2013;98(6):1543-1554.
Aunque el umbral clínico para la prediabetes se sitúa a partir de los 100 mg/dl, los datos de cohortes prospectivas muestran que una glucosa en ayunas comprendida entre 90 y 99 mg/dl se asocia con un riesgo cardiovascular y metabólico cada vez mayor, en comparación con los niveles inferiores a 90 mg/dl. En el ámbito de la longevidad, esta zona se considera una señal de alerta temprana, más que un resultado normal tranquilizador.
Referencias:
Levitan EB, et al. ¿Es la hiperglucemia no diabética un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular? Arch Intern Med. 2004;164(19):2147–55.
Rijkelijkhuizen JM, et al. Valores de corte óptimos para la glucosa en ayunas y el riesgo cardiovascular asociado. Diabetes Care. 2007;30(5):1167–72.
Bao C, Zhang D, Sun B, et al. Valores de corte óptimos de la glucosa plasmática en ayunas para una estrategia en dos fases destinada a estimar la prevalencia y detectar la diabetes y la prediabetes no diagnosticadas en Harbin (China). PLOS ONE. 2015;10(3):e0119510.
Las pruebas clave de los ensayos clínicos aleatorizados y controlados (ECA) provienen del histórico ensayo JUPITER: un estudio aleatorizado y controlado con placebo en el que participaron 17 802 hombres y mujeres aparentemente sanos y que estableció que la PCR-hs es un marcador de riesgo cardiovascular independiente y sobre el que se puede actuar, incluso en pacientes con niveles normales de colesterol LDL.
JUPITER within-trial dose-response analysis: participants who achieved hs-CRP below 1 mg/L on rosuvastatin saw a 79% reduction in cardiovascular events — substantially more than those who achieved LDL-C reduction alone, firmly establishing <1 mg/L as the longevity-optimized target.
Metaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados sobre la dieta mediterránea: la dieta mediterránea redujo la PCR de alta sensibilidad (hs-CRP) en 0,98 mg/l de media; una dieta rica en fibra redujo la hs-CRP en un 28 %, un efecto comparable en magnitud al tratamiento con 20 mg diarios de lovastatina.
Datos sobre centenarios (PMC 2025): la población centenaria presenta niveles plasmáticos de PCR significativamente más bajos (0,9 ± 0,4 mg/l) en comparación con las personas mayores de edad media (2,8 ± 1,6 mg/l), y estas diferencias persisten tras ajustar los datos por comorbilidades.
Referencias:
Ridker PM, et al. Rosuvastatina para prevenir eventos vasculares en hombres y mujeres con niveles elevados de proteína C reactiva (JUPITER). N Engl J Med. 2008;359(21):2195–207.
Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al. Reducción de la proteína C reactiva y del colesterol LDL, así como de la incidencia de eventos cardiovasculares, tras el inicio del tratamiento con rosuvastatina: un estudio prospectivo del ensayo JUPITER. The Lancet. 2009;373(9670):1175-1182. doi:10.1016/S0140-6736(09)60447-5
Ridker PM, et al. Tratamiento antiinflamatorio con canakinumab para la enfermedad aterosclerótica (CANTOS). N Engl J Med. 2017;377(12):1119–31.
Ridker PM, et al. Niveles de proteína C reactiva y resultados tras el tratamiento con estatinas. N Engl J Med. 2005;352(1):20–8.
Keshani M, Rafiee S, Heidari H, Rouhani MH, Sharma M, Bagherniya M. La dieta mediterránea reduce la inflamación en adultos: una revisión sistemática y un metaanálisis de ensayos controlados aleatorios. Nutr Rev. Publicado en línea el 10 de noviembre de 2025:nuaf213. doi:10.1093/nutrit/nuaf213
Adibi S. Un marco conceptual de salud digital para la optimización de la longevidad: enfoque centrado en la inflamación que integra datos sobre el microbioma y el estilo de vida — Una revisión y propuesta de plataforma. Nutrients. 2026;18(2):231.
Los datos prospectivos relacionan de forma sistemática los niveles de homocisteína superiores a 9-10 µmol/L con la mortalidad cardiovascular y neurodegenerativa. Sin embargo, la base empírica relativa a la homocisteína es más compleja que la de otros biomarcadores mencionados en este artículo.
Nygård et al. (NEJM, 1997): en pacientes con enfermedad coronaria confirmada mediante angiografía, los niveles de homocisteína de 9,0 a 14,9 µmol/L ya se asociaban con una tasa de mortalidad de 3,3 en comparación con los niveles inferiores a 9 µmol/L, cifra que aumentaba a 9,9 para los niveles ≥20 µmol/L.
Metaanálisis PMC de 12 estudios prospectivos (n = 23 623): al comparar las categorías de homocisteína más altas con las más bajas, la mortalidad por cardiopatía coronaria aumentó un 66 %, la mortalidad cardiovascular un 68 %, y cada incremento de 5 µmol/L se asoció con un aumento del 52 % en la mortalidad por cardiopatía coronaria.
Advertencia importante sobre los ECA: Ensayos de referencia —HOPE-2 (2006), NORVIT (2006) y VITATOPS (2010)— lograron reducir los niveles plasmáticos de homocisteína con la administración de suplementos de vitaminas del grupo B, pero en su mayoría no consiguieron reducir los criterios de valoración cardiovasculares graves, como el infarto de miocardio, el ictus o la mortalidad por todas las causas. Un metaanálisis posterior de 19 ECA (n = 47 921) reveló que la suplementación con vitaminas del grupo B reducía significativamente el riesgo de accidente cerebrovascular, pero no el de ECV, IM, cardiopatía coronaria o mortalidad por todas las causas. Esto no invalida el valor de la homocisteína como biomarcador de riesgo, pero advierte contra la suposición de que la normalización farmacológica por sí sola mejora los resultados.
Referencias:
Nygård O, et al. Niveles plasmáticos de homocisteína y mortalidad en pacientes con enfermedad coronaria. N Engl J Med. 1997;337(4):230–6.
Lonn E, et al. Terapia para reducir los niveles de homocisteína y resultados en pacientes de alto riesgo (HOPE-2). N Engl J Med. 2006;354(15):1567–77.
Clarke R, et al. Efectos de la reducción de los niveles de homocisteína con vitaminas del grupo B sobre las enfermedades cardiovasculares, el cáncer y la mortalidad por causas específicas: metaanálisis de ocho ensayos aleatorizados. Arch Intern Med. 2010;170(18):1622–31.
Colaboración para los Estudios sobre la Homocisteína. Homocisteína y riesgo de cardiopatía isquémica y accidente cerebrovascular: un metaanálisis. JAMA. 2002;288(16):2015-2022. doi:10.1001/jama.288.16.2015
Peng H et al. Niveles elevados de homocisteína y riesgo de mortalidad cardiovascular y por todas las causas: un metaanálisis de estudios prospectivos. J Zhejiang Univ Sci B. 2015;16(1):78-86.
La IL-6 es la citocina proinflamatoria más estudiada en el contexto del envejecimiento biológico («inflamenvejecimiento»). Los intervalos de referencia estándar de laboratorio se han establecido a partir de datos poblacionales y no reflejan los niveles asociados a unos resultados óptimos en materia de longevidad.
Centenarian cohort data (PMC 2025): centenarians demonstrate significantly reduced plasma IL-6 (1.4 ± 0.6 pg/mL) compared to average-aging elderly individuals (3.2 ± 1.8 pg/mL, p<0.001). These differences persist after controlling for comorbidities, suggesting low inflammatory status is a characteristic feature of exceptional longevity.
Tylutka et al., Frontiers in Immunology (2024, PRISMA meta-analysis): the overall IL-6 concentration was significantly higher in patients with age-related diseases compared to controls (SMD 0.16, p<0.001). IL-6 demonstrated diagnostic utility as an independent predictor of age-related morbidity and mortality in elderly adults.
Aleatorización mendeliana (npj Genomic Medicine, 2019): la vía de señalización de la IL-6 mostró asociaciones causales inversas con la fibrilación auricular, el ictus, la enfermedad coronaria y el aneurisma de la aorta abdominal, y se asoció positivamente con la edad de los padres en el momento de su fallecimiento (indicador de longevidad).
Referencias:
Tylutka A, et al. Niveles de IL-6, TNF e IL-1β y enfermedades relacionadas con la edad: una revisión sistemática y un metaanálisis. Front Immunol. 2024;15:1330386.
Colaboración (datos sobre centenarios). Un marco conceptual de salud digital para la optimización de la longevidad. PMC 2025.
Georgakis MK, et al. La señalización de la IL-6 en las enfermedades cardiovasculares, los trastornos relacionados con el sistema inmunitario y la longevidad. npj Genomic Medicine. 2019.
Adibi S. Un marco conceptual de salud digital para la optimización de la longevidad: enfoque centrado en la inflamación que integra datos sobre el microbioma y el estilo de vida — Una revisión y propuesta de plataforma. Nutrients. 2026;18(2):231.
El IGF-1 presenta más matices que la mayoría de los biomarcadores: un nivel más alto no significa, en absoluto, que sea mejor. La relación con la longevidad tiene una curva en forma de U: tanto los niveles muy bajos como los muy altos conllevan un mayor riesgo, mientras que los niveles intermedios se asocian con la menor mortalidad.
Longo et al., Aging Cell (2022) — metaanálisis de 19 estudios de cohortes prospectivos (n = 30 876): el análisis de dosis-respuesta reveló una relación en forma de U entre el IGF-1 y el riesgo relativo (RR) de mortalidad por todas las causas. El rango de 120-160 ng/mL se asoció con la mortalidad más baja. La comparación entre niveles bajos y medios de IGF-1 mostró un aumento significativo de la mortalidad por todas las causas (HR = 1,33; IC del 95 %: 1,14-1,57); la comparación entre niveles altos y medios también mostró una mortalidad elevada (HR = 1,23; IC del 95 %: 1,06-1,44).
EPIC-Heidelberg (Mukama et al., J Clin Endocrinol Metab, 2023, estudio prospectivo basado en la población): unos niveles más elevados de IGF-1 se asociaron directamente con un mayor riesgo de cáncer de mama (HR 1,25) y de cáncer de próstata (HR 1,31). Tanto los niveles más bajos como los más altos de IGF-1 se asociaron a un mayor riesgo de muerte por cáncer, ECV y todas las causas, lo que confirma la relación en forma de U en una amplia población europea.
Conclusión práctica: hay que aspirar a alcanzar un nivel fisiológico de IGF-1 dentro del rango medio —lo que suele conseguirse mediante una ingesta de proteínas adecuada, pero no excesiva, la práctica regular de ejercicio y un sueño saludable— y no a una optimización farmacológica del eje GH/IGF-1.
Referencias:
Rahmani J, et al. Relación entre los rangos de los niveles de IGF-1 y la mortalidad por todas las causas: un metaanálisis. Aging Cell. 2022;21(2):e13540.
Mukama T, et al. El IGF-1 y el riesgo de morbilidad y mortalidad por cáncer, enfermedades cardiovasculares y todas las causas en el estudio EPIC-Heidelberg. J Clin Endocrinol Metab. 2023;108(10):e1092–e1105.
Las pruebas más sólidas provienen de un metaanálisis de datos individuales de pacientes (IPD) publicado en 2023 en la revista *Lancet Diabetes & Endocrinology* —uno de los estudios sobre la función tiroidea de mayor envergadura jamás realizados— cuyo objetivo explícito era definir los rangos óptimos de TSH y FT4 basándose en los resultados clínicos, en lugar de en los percentiles estadísticos de la población.
Xu et al., Lancet Diabetes & Endocrinology (2023), n = 134 346, seguimiento medio de 11,5 años: se identificaron asociaciones no lineales para la TSH, y los percentiles 60-80 (mediana 1,90-2,90 mIU/L) se asociaron con el menor riesgo de ECV y mortalidad. La FT4 mostró una asociación en forma de J, con los percentiles 20-40 (mediana 13,5-14,8 pmol/L) presentando el riesgo más bajo. La FT4 en los percentiles 80-100 se asoció con un aumento de 1,34 veces en la mortalidad por todas las causas y de 1,57 veces en la mortalidad por ECV en comparación con el rango óptimo.
Interpretación: El nivel de TSH óptimo para la longevidad no se sitúa ni en el extremo inferior (que se asocia con hipertiroidismo subclínico y un riesgo elevado de ECV y mortalidad) ni en el límite superior convencional de 4,0 mIU/L. El rango de TSH de 1,9 a 2,9 mIU/L —que la mayoría de los médicos considerarían actualmente como un valor normal sin particular relevancia— es aquel en el que el riesgo de mortalidad es más bajo. Especialmente en el caso de las personas mayores, un nivel de TSH en el límite superior de lo normal puede ser adaptativo más que patológico.
Referencias:
Xu Y, et al. Los rangos óptimos de función tiroidea definidos en función del riesgo de enfermedad cardiovascular y mortalidad: revisión sistemática y metaanálisis de datos de participantes individuales. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023;11(10):743–754. PMID: 37696273.
Razvi S, et al. Efectos beneficiosos de la L-tiroxina sobre los factores de riesgo cardiovascular, la función endotelial y la calidad de vida en el hipotiroidismo subclínico. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(5):1715–23.
Los análisis de laboratorio estándar solo señalan los niveles «bajos» de testosterona cuando se sitúan en el límite inferior de la distribución poblacional —un umbral estadístico, no optimizado para la salud—. La medicina de la longevidad no se centra tanto en evitar los niveles «bajos» como en mantener unos niveles asociados a la salud metabólica, la conservación de la masa muscular, la sensibilidad a la insulina y la protección cognitiva —por lo general, el rango medio-alto para la edad correspondiente.
The Testosterone Trials (TTrials, NEJM 2016): in men 65+ with low testosterone (<275 ng/dL), testosterone treatment improved sexual function, physical function, and quality of life, with additional signals for bone density and anemia. Metabolic benefits were observed at levels in the mid-normal range.
Referencias:
Snyder PJ y otros. Efectos del tratamiento con testosterona en hombres de edad avanzada (TTrials). N Engl J Med. 2016;374(7):611–24.
Araujo AB, Dixon JM, Suárez EA, Murad MH, Guey LT, Wittert GA. Revisión clínica: Testosterona endógena y mortalidad en hombres: una revisión sistemática y un metaanálisis. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(10):3007-3019. doi:10.1210/jc.2011-1137
La medicina convencional solo interviene cuando la TFG estimada es inferior a 60 ml/min/1,73 m². En el ámbito de la longevidad se reconoce que incluso una disminución subclínica dentro del rango de 60 a 89 eleva significativamente el riesgo de mortalidad cardiovascular y por todas las causas, lo que convierte a un valor >90 en un objetivo activo, en lugar de un punto de referencia irrelevante.
Consorcio sobre el pronóstico de la ERC (Lancet, 2010, n > 1,1 millones): se observó una asociación continua, independiente y gradual tanto de la disminución de la TFG estimada como del aumento de la albuminuria con la mortalidad por todas las causas, la mortalidad cardiovascular y la insuficiencia renal, con un exceso de riesgo significativo a partir de una TFG estimada inferior a 75 ml/min/1,73 m², y no solo a partir del umbral de ERC de 60.
Referencias:
Matsushita K, et al. Asociación entre la tasa de filtración glomerular estimada y la albuminuria con la mortalidad por todas las causas y la mortalidad cardiovascular en cohortes de la población general: un metaanálisis colaborativo. Lancet. 2010;375(9731):2073–81.
Los datos de los ensayos clínicos sobre la vitamina D han sido históricamente contradictorios, pero las pruebas que respaldan el objetivo de 40-60 ng/mL se han reforzado considerablemente gracias a los ensayos controlados aleatorios recientes.
Ensayo clínico aleatorizado (ECA) TARGET-D (2024): en pacientes de alto riesgo, la administración de suplementos de vitamina D ajustada hasta alcanzar niveles superiores a 40 ng/mL redujo significativamente el riesgo de sufrir nuevos infartos de miocardio; se trata de uno de los primeros ECA en demostrar un beneficio cardiovascular vinculado específicamente al logro de un nivel objetivo superior a 40 ng/mL.
Ensayo clínico aleatorizado VITAL (NEJM, 2019, n = 25 871): aunque los criterios de valoración principales no se redujeron de forma significativa, los análisis preespecificados mostraron reducciones significativas en la mortalidad por cáncer en los participantes con un IMC bajo; además, los análisis post hoc sugirieron de manera sistemática un mayor beneficio cuando los niveles de 25-OH-D se mantuvieron por encima de 40 ng/mL.
Referencias:
Manson JE, et al. Suplementos de vitamina D y prevención del cáncer y las enfermedades cardiovasculares (VITAL). N Engl J Med. 2019;380(1):33–44.
Scragg R, et al. Efecto de la suplementación mensual con altas dosis de vitamina D sobre las enfermedades cardiovasculares en el ensayo ViDA. JAMA Cardiol. 2017;2(6):608–16.
Ensayo TARGET-D. Suplementación ajustada de vitamina D y resultados cardiovasculares. 2024.
La medicina de la longevidad presta atención a ambos extremos del rango de ferritina. Un nivel crónicamente elevado de ferritina —incluso dentro del límite superior «normal» convencional— se asocia con estrés oxidativo, sobrecarga de hierro, enfermedad del hígado graso no alcohólico y riesgo cardiovascular.
Datos del UK Biobank y de cohortes prospectivas: los niveles de ferritina sérica en el límite superior del rango normal (>200 ng/ml en hombres) se asociaron con un mayor riesgo de enfermedad hepática, síndrome metabólico, eventos cardiovasculares y mortalidad por todas las causas —independientemente de la PCR—, lo que sugiere que el factor determinante es una verdadera sobrecarga de hierro, más que un aumento de la ferritina de origen inflamatorio.
Referencias:
Ellervik C, Mandrup-Poulsen T, Andersen HU, et al. Aumento de la saturación de la transferrina y riesgo de diabetes: tres estudios poblacionales. Diabetes Care. 2011;34(10):2256-2258. doi:10.2337/dc11-0416
Ellervik C, Marott JL, Tybjærg-Hansen A, Schnohr P, Nordestgaard BG. Mortalidad total y por causas específicas asociada a concentraciones de ferritina moderada y marcadamente elevadas: estudio en la población general y metaanálisis. Clin Chem. 2014;60(11):1419-1428. doi:10.1373/clinchem.2014.229013
Mainous AG 3.º y otros. Los niveles elevados de ferritina sérica se asocian con un mayor riesgo de diabetes tipo 2. J Am Board Fam Med. 2005;18(3):174–81.
Kadoglou NPE, Biddulph JP, Rafnsson SB, Trivella M, Nihoyannopoulos P, Demakakos P. La asociación entre la ferritina y la mortalidad cardiovascular y por todas las causas en la población general: el estudio longitudinal inglés sobre el envejecimiento. PLOS ONE. 2017;12(6):e0178994. doi:10.1371/journal.pone.0178994
† La evidencia observacional sobre la homocisteína es sólida; la evidencia de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) es débil. Véase la sección 3 para más detalles.
ADVERTENCIAS CLÍNICAS IMPORTANTES
Varios de estos marcadores presentan una relación en forma de J o de U con la mortalidad (HbA1c, ácido úrico, IGF-1, TSH), lo que significa que tanto los valores muy altos como los muy bajos entrañan un riesgo. El objetivo es la optimización fisiológica, no maximizar o minimizar una cifra de forma aislada.
En el campo de la longevidad se distingue cada vez más entre la asociación epidemiológica de un biomarcador con la longevidad y el beneficio, respaldado por ensayos clínicos aleatorios, de modificar farmacológicamente dicho biomarcador. En el caso de algunos marcadores (homocisteína, HbA1c en pacientes con diabetes confirmada), estas dos cosas difieren significativamente. Siempre que sea posible, se debe intentar alcanzar los niveles óptimos mediante cambios en el estilo de vida —dieta, ejercicio, sueño y salud metabólica— en lugar de recurrir únicamente a la terapia con fármacos o suplementos.
Este documento recoge los datos científicos disponibles a fecha de 2024-2025. Los intervalos de referencia y los umbrales terapéuticos son campos en constante evolución; los profesionales sanitarios deben tener en cuenta el contexto particular de cada paciente al aplicar los valores de referencia aquí presentados.
